赤水河位于川江南岸，因河流含沙量高、水色赤黄而得名。流域处在云南、贵州、四川三省的接壤地带，发源于云南省镇雄县北部的雨河镇花果顶梁子，海拔2000米，流域集水面积约20440平方公里，河长520余公里，天然落差1588米，平均坡降约3‰。
赤水河流域最上段处于云贵高原及其斜坡地带，属于高原、山地，地势西南高东北低，高程200～1890米，河谷狭窄，部分地区岩溶发育。西南端与金沙江的横江水系分水，上段南侧与乌江六冲河水系分界；东南以大娄山与乌江其它支流相隔。下段和流域中部属于四川盆地边缘山区，河谷较宽，两岸间有台地，东侧与綦江等河流分界。赤水河下段自贵州省赤水县复兴场以下进入四川盆地，两岸丘陵起伏，沿江河谷平原十分宽阔，东南部有少量山地。
赤水河正源为北源， 与南源相汇后沿镇雄县与威信县边界进入威信县境，先在左岸纳威信河、倒流河，又在右岸纳龙洞河，再沿古蔺、毕节边界至毕节县赤水河镇，再先后沿四川古蔺县、贵州省金沙县、仁怀市边界进入仁怀市茅台镇，又沿古蔺县、贵州仁怀市边界至古蔺县二郎镇，纳古蔺河后流经习水县，再进入赤水市复兴场沿赤水市与四川省合江县一段边界后，经赤水市进入合江县，蜿蜒曲折，至县城东南侧汇入川江。一般以二郎镇以上为赤水河上段，二郎镇至复兴场为中段，复兴镇以下为下段。
赤水河河源一带陷穴、暗河极为发育。上源镇雄县洛甸河水文站水面宽25～40米，枯水平均水深约0.4米。自三岔至二郎镇段河谷狭窄，两岸山势陡峻，山峰海拔1000～1600米，干流长190余公里，平均坡降约2.2‰，干流毕节县赤水河水文站水面宽50～110米，枯水平均水深约0.8米，仁怀市茅台水文站水面宽80～120米，枯水平均水深约1.4米；二郎镇至复兴场段河谷较宽，太平渡以上岩溶发育，河谷两岸溶洞水露透较普遍，沿河两岸间或有台地分布，沿河谷山峰海拔500～1000米，河道长约90公里，平均坡降约0.9‰；复兴场以下，进入四川盆地，两岸丘陵海拔在600米以下，河谷平原宽阔，主河道一般宽200米，河段长约70米，平均坡降约0.4‰，下游赤水水文站水面宽150～230米，枯水平均水深约1米。
赤水河上段支流二道河，流域面积1303平方公里，发源于云贵高原东侧山地间的贵州省大方县新民乡。向北经雨沙、柿树、隆里，沿毕节县、金沙县县界， 至金沙石路汇入赤水河，干流长75公里，平均坡降约19.59‰。
赤水河中段支流桐梓河，流域面积3348平方公里，正源(东源，又称天门河)发源于贵州省桐梓县小坝乡楠牛石大火土，东侧与乌江水系分水。于桐梓县县城右岸与发源于桐梓县长田乡(楚米铺)韭菜坝的西源相汇，汇合后又称官渡河。流经桐梓县、仁怀县边界进入习水县，至瓮坪乡人渡汇入赤水河。桐梓河河长122公里，平均坡降约4.8‰。中游另一支流古蔺河，流域面积约1015平方公里，发源于四川省古蔺县箭竹乡袁家沟，于古蔺县太平镇(太平渡)汇入赤水河，河长72公里。
赤水河下游支流习水河，流域面积约1600平方公里，发源于贵州省习水县金顶山，流经顺江、程寨场、官渡场，经石笋场、长沙进入四川省合江县，河道弯弯曲曲，至马街汇入赤水河。习水河河长116公里，平均坡降约6.3‰。
赤水河干流东流至仁怀市内，大转弯流向西北。流域内水系在仁怀以上为明显的树枝状分布，仁怀以下左右岸分别有大支流和诸小支流汇入，水系略呈扇形分布，扇柄朝北。赤水河流域面积超过300平方公里的一级支流有11条；超过1000平方公里的有5条。