据清康熙版《吴桥县志》载：“陶唐时治水分九州，邑当兖州之分”。在奴隶社会时期，黄河流域分九州，吴桥属兖州。春秋战国时，吴桥县地属齐国。秦始皇二十六年（前221）灭齐，置齐郡，今县地属齐郡。

西汉初，在今县地置安县、重平县。安县故城在今水波乡窑厂店，重平县故成在今铁城镇南三十里。安县属青州平原郡，重平县属幽州渤海郡。东汉时废安县，今县地为 县，属州渤海郡；三国时为魏地，今县地仍为县，属幽州渤海郡。西晋泰始元年（265），在安县故址置东安陵县（因区分于扶风之安陵县，故加“东”字），后，晋室东迁，县地先后为后赵、前秦、后燕所属。至北魏天赐五年（408），改东安陵县为安陵县，属冀州渤海郡。

隋开皇六年（586），析东光县之东廊城置安陵县。开皇十六年（596），析安德县（故址在今山东省陵县）置将陵县（故址在今陵县赵寨镇）。时县地分属安陵县与将陵县。大业二年（606），析东光县之宣府镇得置安陵县。时县地分属安陵县与将陵县。安陵县属观州（今景县）；将陵县属德州。

隋末，河北窦建德起义，占据此地，国号“夏”，后为唐灭。

唐开德四年（621），析东光县之宣府镇复置安陵县。时县地分属安陵县与将陵县。安陵县属观州（今景县），将陵县属德州。贞观十七年（643）安陵县划属德州；永徽二年（651），安陵县治徙白社桥（故址今景县安陵镇）。

宋景祜元年（1043），将陵县析长河镇，置长河县（故址今山东陵县境内），属永静军（今景州）。景祜二年（1035），废安陵县，并入将陵县，靖康二年，宋室南迁，县地属金。

金世宗大定二年（1162），徙将陵县之吴桥镇，置吴桥县（址今铁城镇）属河北路景州。元设行中书省，吴桥县属中书省燕南河北道河间路景州。明洪武元年（1386），吴桥县隶属京师河间府景州。清沿明制，吴桥县属直隶省河间府景州。

民国元年（1912），吴桥县属直隶省河间府。1913年，撤销府级建置，隶属直隶省渤海道。1914年，属津海道。1928年，直隶省改为河北省，吴桥县为河北省属县。1937年秋，抗日战争爆发。9月，日军占据津浦铁路沿线，国民党吴桥县政府解体。1938年初，国民党地方武装二路军在高家集（今属山东省宁津县大赵乡）设立吴桥县政府。1940年末，二路军被八路军消灭，所属吴桥县政府亦随之瓦解。1939年2月，日军侵占吴桥县城，组织吴桥县公署，隶属沧州渤海道道尹公署。1941年4月14日，中国共产党在吴桥东光边境地区，建立吴桥县抗日政府，仍属冀鲁边区第六督察专员公署。1944年4月，东吴县抗日政府与东南县抗日政府合并为东南吴县抗日政府，隶属渤海区一专署。1944年9月，东南吴抗日政府，复分划为东吴县抗日政府与东南县抗日政府。1945年9月15日，吴桥县城解放，东吴县抗日政府进驻吴桥县城。1946年2月，山东省政府决定按原疆域恢复东光、吴桥建制。吴桥县政府驻今吴桥镇，属山东渤海行署一专署。

1949年5月，吴桥县属山东省渤海行署沧南专区。1950年6月，改属山东德州专区。1952年10月7日，吴桥县划归河北省，属沧县专区。1958年11月，吴桥县与故城、景县合并，仍称吴桥县。县驻地由城关镇迁至桑园镇，属天津专区。是年12月20日，划归天津市辖。1961年7月，吴桥、景县、故城三县分治，恢复原建制。吴桥县划归沧州专区，县治桑园镇。