宣威格宜尖角洞和曲靖珠街八塔台等古文化遗址的科学考证证实，早在旧石器时代，南盘江流域一带就有人类足迹可寻。三四千年前，曲靖先民就在这块古老的土地上种植水稻，创造文明。公元前280年，楚将庄蹻率兵入滇，曲靖为古滇国腹心地带，史称"靡莫之属"。
公元前225年，秦始皇派常 修通了起自四川宜宾，终于云南曲靖的“五尺道”，有力的促进了云南边疆地区的开发。
公元前109年，汉武帝刘彻派兵打败了盘江流域一代的“劳浸、靡莫”部族，滇国归顺了汉王朝。在今三岔一带建成了味县，隶属于益州郡。
公元225年，诸葛亮亲率大军南征，在盘东一带与南中地区叛乱部族发生激战，主帅孟获被擒后率军归附，在三宝温泉石宝山与诸葛武侯和盟。诸葛亮三军会师味县，立纪功碑于城内。废益州郡设建宁郡，并将郡治由滇池迁到味县，并将南中军事管制机构移到味县，味县成了南中地区政治、军事中心。
西晋泰始六年（公元270年）八月，分建宁、云南、永昌、兴古四郡改设宁州，治所仍在味县，直属于中央王朝。宁州成为全国十九州之一，其余为司州、兖州、豫州、冀州、幽州、平州、雍州、凉州、秦州、梁州、益州、青州、徐州、荆州、扬州、交州、广州、并州。
北周时期，仍授爨氏为宁州刺史。但因北魏已设置宁州于彭元（甘肃境内），为区别南中宁州，则将彭元的宁州改称为北宁州，南中宁州改称为南宁州，南宁一词开始在云南曲靖的历史中使用。
在中国历史上仅存在了三十八年的隋王朝，在味县设置南宁州总管府，后以“平叛”为由，在南中发动了两次大规模军事征讨，不仅彻底摧毁了整个南宁州的经济社会，也重创了汉代建起来的味县城。
唐王朝建立后，高祖在全国范围内置州废郡，承隋制设南宁州。贞观八年（公元634年）改南宁州为郎州，设郎州都督府。开元五年（公元717年）又复名南宁州都督府。管南 宁、恭、协、昆、盘，尹、曾、姚、西濮、西宗，西宁，豫，西利，南云，磨，南笼等十六州。首任都督韦仁寿率军民在今曲靖老城以北二十里，筑成后世闻名的石城，武德八年，自益州移都督于今治。
唐天宝年间，民族矛盾激化，唐王朝与南诏爆发了三次大规模战争，天宝13年（公元755年）第三次天宝战争结束，唐朝损兵二十万，南宁全境尽归南诏，政治，经济，军事中心转移到洱海地区，正式结束了曲靖长达530年南中首府的地位。南诏及后来的大理国均在石城设石城郡。大理国明政三年（宋开宝四年，公元 971年）大理国与三十七部在石城歃血盟誓，云南世居的两大民族——白族和彝族的先民们，奏响了民族大团结的乐章。
公元1253年，忽必烈率蒙古铁骑渡过金沙江，进军云南。三个月后，大理投降，两年后云南全境归属蒙元。又是一个500年的轮回，云南的统治中心由洱海移到滇池地区。元朝先后在石城 设磨弥万户府，石城千户，公元1271年，改磨弥万户府为中路总管府。元至元十三年（公元1276年），再改中路总管府为曲靖路总管府，改石城千户为南宁州。
公元1381年，三十万明朝大军在颍川侯傅友德，永昌侯蓝玉、西平侯沐英的统率下，在石城周围与云南梁王把匝刺瓦尔密的十万蒙古残余势力展开了殊死搏击。这就是历史上著名的石城之战，也称白石江战役。最后元军全军大败，大明统一了中国。1387年开始在胜峰山下，交海（东海子）之滨建造新府城，取代那座迟暮衰老，又遭战争严重破坏的石城。公元1394年升曲靖府为曲靖军民府，府治仍在南宁（今曲靖老城）。
公元1765年，清朝再改曲靖军民府为曲靖府，县府仍为南宁县。
民国二年（公元1913年），“奉中央政府令：一律裁府改县”。裁去曲靖府，南宁县改为曲靖县。至民国37年（公元1948年）1月，设云南省第二区督察专员公署，驻曲靖县城。
至此，“南宁”一名被广西那个原名邕州的城市永远“借走”，不过这些年来，曲靖通过一些街道及办事处的命名，取回了如南宁，建宁等古称，但还有味城，宁州，石城等还未被开发利用，不能不说是一大遗憾。
1950年设曲靖专区，专署驻曲靖县。辖曲靖、沾益、宣威、平彝、马龙（驻通泉镇）、嵩明（驻嵩阳镇）、寻甸（驻仁德镇）等7县。
1954年原宜良专区所属宜良（驻匡远镇）、陆良、罗平（驻罗雄镇）、师宗（驻丹凤镇）、泸西、路南6县划入曲靖专区。宣威县改称榕峰县（驻榕城镇）；平彝县改称富源县（驻中安镇）。曲靖专区辖13县。
  1957年3月26日由路南县改设路南彝族自治县；同年寻甸县改设寻甸回族自治县（驻仁德镇）。曲靖专区辖11县、2自治县。
  1 958年撤销沾益县，并入曲靖县。曲靖专区辖10县、2自治县。
  1959年榕峰县恢复原名宣威县。
1960年撤销马龙县，并入曲靖县；撤销师宗县，并入罗平县；撤销泸西县，并入弥勒县；撤销路南彝族自治县，并入宜良县；撤销寻甸回族自治县和嵩明县，合并设立寻甸县（驻仁德镇）。曲靖专区辖7县。
1962年恢复马龙（驻通泉镇）、师宗（驻肇民镇）、嵩明（驻嵩阳镇）3县。曲靖县由城关镇迁驻沾益镇，曲靖专区辖10县。
1964年原由东川市领导的会泽县划入曲靖专区。恢复路南彝族自治县。曲靖专区辖11县、1自治县。
1965年恢复沾益县（驻沾益镇）。曲靖县由沾益镇迁驻环城镇。曲靖专区辖12县、1自治县。
1966年宜良县驻地匡远镇改名东风镇。
1970年曲靖专区改称曲靖地区，地区驻曲靖县。辖曲靖、寻甸、宣威（驻榕城镇）、会泽、富源（驻中安镇）、沾益、师宗（驻丹凤）、罗平（驻罗雄镇）、陆良（驻中枢镇）、宜良、嵩明（驻嵩阳）、马龙（驻通泉镇）等12县及路南彝族自治县。（后路南县和嵩明县划归昆明市管辖。）
1979年寻甸县改为寻甸回族彝族自治县（后划归昆明市）。曲靖地区辖11县、2自治县。
1997年5月6日，国务院批准（国函[1997]32号）：（1）撤销曲靖地区和县级曲靖市，设立地级曲靖市，市人民政府驻新设立的麒麟区城关镇文昌街。（2）曲靖市设立麒麟区和沾益县。麒麟区辖原县级曲靖市的城关、三宝、越州、东山4个镇和环城、珠街、沿江、茨营、潇湘、西山6个乡。区人民政府驻城关镇南宁东路。沾益县辖原县级曲靖市的西平、花山2个镇和沾益、盘江、白水、大坡、菱角、德泽、炎方、播乐8个乡。县人民政府驻西平镇龙华新路。（3）曲靖市辖原曲靖地区的陆良县、罗平县、会泽县、马龙县、富源县、师宗县、寻甸回族彝族自治县（后划归昆明市）和新设立的沾益县、麒麟区，原曲靖地区的宣威市由省直辖。
2000年，据第五次全国人口普查数据：曲靖市总人口5466089人；麒麟区 648956人、马龙县 185766人、陆良县 581764人、师宗县 349770人、罗平县 515211人、富源县 657474人、会泽县 844485人、沾益县 389838人、宣威市 1292825人。（按当年行政区划）现在有彝族、白族、傣族、壮族、苗族、回族、傈僳族、拉祜族、佤族、纳西族、瑶族、藏族、景颇族、布朗族、布依族、阿昌族、哈尼族、锡伯族、普米族、蒙古族、怒族、基诺族、德昂族、水族、满族、独龙族等民族分布。
2005年乡镇区划调整：撤销沾益县西平镇和沾益乡，合并设立西平镇，镇政府驻原沾益乡政府驻地。