明朝
朱元璋在元至正二十六年夺取淮安路以后，虽然还没有建立明朝，便于此年四月，立即改淮安路为淮安府，下辖山阳、清河、安东(即今涟水。原为州，洪武二年正月降为县)、桃源(今泗阳)、盐城、沭阳六个县。另外还辖有海州(元代叫海宁州，洪武初改海州)
及其所属赣榆县。洪武十五年(1382)，增辖邳州及其所属宿迁、睢宁二县。一共二州九县，一直到明末不变。当时徐州未设府，只为一州，故淮安所辖几为半个苏北，比元代略小一些。明平定天下以后，分全国为十三个省，外加南北两个直隶，共十五个省级单位，淮安属于南京，即南直隶。据《明史·地理一》记载，洪武二十六年时，全府编户80689，口632541。弘治四年时，全府户27978，口237527。万历六年时，全府户109250，口906033。
洪武年间，都城在南京，江南财富就在身边，漕运不是什么大问题。明成祖迁都北京，财富由东南供给，漕运成了生命线。永乐元年(1403)七月，命平江伯陈瑄充总兵，兼管海陆粮食运输。永乐九年，修浚了元代的大运河，使南北直接转输。仍命陈瑄主管此事。
当时江南漕舟抵达淮安后，都要陆运过坝，越过淮河到达清河，劳费甚钜。永乐十三年，陈瑄用故老言，自淮安城西管家湖，循宋乔维岳沙河故道，凿渠二十里，为清江浦，引导湖水入淮，并在新河上筑了四闸，(后又增筑一闸，即板闸)以时渲泄。又缘湖十里筑堤引舟，由是漕舟直达于清河，避开了淮河的风险，又节省了时间和费用。明宣宗即位，命陈瑄直接镇守淮安，督漕运如故。因为漕运的关键在淮安，命他镇守淮安，就是让他在淮安扎下去，专心致志办好这一差事。陈在淮安的官邸在今楚州宾馆内，东边是他的总兵府，西边是他的私宅，私宅后来成了漕运总督府。
因为漕运涉及到催粮、督运、河道整治等多方面，与各省部军政官员打交道，要协调许多关系，不是一员武官所能做到的。景泰二年(1451)，在淮安设立了省部级机构漕运总督府，委派一名文臣总督驻此(第一任总督是王竑)，专管天下各省漕运事务。总督外加都察院都御史和巡抚衔，兼巡抚淮、扬、凤、庐四府，还提督军务，可以弹劾处置有关官员，权力很重。为了保证漕运畅通，同时又配备了漕储道、漕运理刑等一系列官属。原有的漕运总兵、参将等武官不变。他们分工，文督催，武督运，还兼管河道。这是一个大的机构。当时本地驻军也比较多，有淮安、大河等卫所，每个卫均有几千人。自城西运河开通以后，又在板闸设立一个钞关。这个钞关类似现在的公路收费站，专门在水上收税费，每年可收白银数百万两。一时淮安城内小至七品县令，大至二三品总督大员，到处是官衙，有“官如传舍(旅舍)”之称。
漕运总督衙门几经变迁，最后定在城正中央。遗址现已发掘清理，供游人参观游览，北部原是大观楼位置，将建立漕运博物馆。督府衙门的存在，证明淮安古城曾是准省级的城市，并非只有七品芝麻官的一般小县城，也不是仅四品黄堂的一般府城。有条件的话，应当修复一些督府的建筑，作为旅游景点来开发。淮安府府衙为宋元时代的旧官衙，明清两代多次修建，现为淮安机械配件厂占用，在电影公司西北边。以上两处都为省级文物保护单位。
正德十四年(1519)十一月乙巳，明武宗挟着妓女刘美人“南征”朱宸濠，至淮安时，南京及山东、河南、淮扬等处，文武百官，皆以迎送车驾，汇集春夏戎装，徒行道路间，无复贵贱。佞臣江彬不时传旨号召，有所征索，旗牌官考缚郡县长吏，不异奴隶。通判胡琮惧而自尽，南京守备成国公朱辅见彬即长跪，漕运总兵远候仕隆稍不为为屈，彬怒，数窘之。江彬又遣官校四出至民家，假传圣旨向官民索取鹰犬、古器，民惴惴不敢致诺，或稍不如意，就被抓走。近淮三四百里间，无得免者。甲寅，武宗至淮安府，屏去侍卫，徒步入城，驾幸总兵顾仕隆私第。十五年九月北还，初七，驻跸淮安，漕运都御史从兰、漕运总兵官顾仕隆等呈进贺功金牌、并花红彩帐。明武宗戎服簪花，鼓骑入城。经过山阳县儒学时，入进学校，视廊庑肖像。移时，复入教官舍，取《资治通鉴》等书以出。先是，有司治故尚书金濂第，以俟临幸。是夜止濂第。癸亥，重阳节。武宗住在淮安，刘美人住金濂后楼，左右兢进菊花，旗牌官遂缘此责取于民，城中大扰。武宗后来在清江浦自泛小舟，渔于积水池，舟覆落水，左右入水掖之而出。自是身体有病，回去以后不久就死了。
明代东南沿海一直闹倭患，嘉靖三十八年(1559)，淮安一带倭寇闹得最凶。为了御倭，朝廷停止漕运总督的巡抚兼职，让其单管漕运，另单独增设一巡抚，专门负责抗倭军事。此时状元沈坤因丁母忧在家，亦散家资组织民兵千余人抗倭，屯兵城外，倭纵火焚烧，官兵且却，坤率众力战，身犯矢石，射中其酋，倭始退。因屡打胜仗，人称“状元兵”。一次，倭乘顺风自庙子湾海口登岸，由马逻、建义，直至郡城东之樱桃园，惨杀军民男女无算，内一酋，身长九尺，头大如瓮，手挥双刀，铳箭不入。大河卫萧指挥、苏千户皆亡于阵。漕抚李遂先设伏于柳浦湾，又掘坑堑数百于姚家荡，然后出兵御之，火炮具举。贼退至柳浦湾，伏起，长趋至姚家荡，遇坑辄仆。促足不甚捷，既仆不能即起，因尽歼其众。即坑内埋之。为了便于防卫，漕运总督修建联城，将老城与新城联结起来。联城建成以后，为淮安三城特殊格局奠定了基础。沈坤后来被诬瘐死狱中。当年抗倭的古迹有状元楼(在河下)、埋倭墩(在季桥、复兴等乡镇境内)等。
沈坤抗倭时，据说吴承恩曾参与其事。吴承恩(1506—1582)，明代大文学家，小说《西游记》作者。字汝忠，号射阳。出生于河下一个小商人家，先世三代为学官，至其父为小商人。早慧，才华横溢，童稚即为生员。髫龄以文鸣于淮，投剌造庐，乞言问字者恒相属。然屡困场屋，嘉靖二十九年始为岁贡生。四十四年选长兴县丞，因不谐于长官拂袖归。未几，补荆府纪善。性诙谐，童年时即好奇闻，成年后即以当时流传的西游故事，广泛采集历代志怪小说和淮安地方民间传说，撰写出世界名著百回本小说《西游记》。工书法，取法虞世南、欧阳询，并掺以黄山谷笔意，一时金石之文多出其手。爱绘画，少年时代即被称为“通神佳手”。精鉴赏，收藏甚富。为诗文下笔立成，清雅流丽，有秦少游之风。其诗出自胸臆，清而不薄，淡而能隽。著诗文集《射阳先生存稿》4卷、《续稿》1卷、短篇文言小说集《禹鼎志》，编有选词集《花草新编》和长篇小说《西游记》。
当时淮安还出了军事理论家王鸣鹤。王系淮安卫海州千户所人，世居淮安城内。武进士。由卫指挥升守备、参将，终都督佥事。著有兵书《登坛必究》40卷。前些年人民解放军出版社出版的精装本《中国兵书集成》，收入了此书。全集40余本，此书占五厚本。
万历四年(1576)，黄河泛滥，水灌淮安三城。邑人胡效谟《淮安大水记》略云：水高五六尺，由通闸建瓴入。高于街四五尺，悬注以入。水且沙半，凡所经河渠，中心皆沙为洲，所过街市，房廊两旁堆沙三四尺，门户闭，晓即沙壅，挖始得开。院落中，蚊可斗量，昏明之交，声若风雨；平地水已七八尺。乡聚屋低者，水压其檐。人皆穴屋栖梁上。高者门未没尺许，人皆桴偃卧出入，稍不戒随浪旋没。时两城水关皆闭，城门皆筑土坝。外水固不得入，城中雨水积已五尺余。城外水高于城内屋脊，夜静水声汹汹在梁栋间，坐卧令人魂摇心荡。八月十八日，大震电一夜，城中水深七尺，烟火尽绝。
因为大水直冲淮安三城，漕运总督吴桂芳、兵备副使舒应龙、知府邵元哲等，于徐杨筑老坝堵住淮河主道，迫使河水由新开支道草湾河(即今道)向东北，经涟水再东行。南行的淮河故道，后渐淤塞，成为运盐河，今河下河段已成为两淮公路了。
崇祯八年二月，朱大典来淮任漕运总督，兼江北巡抚。十一年，农民起义军再入江北，大典与安庆巡抚史可法提兵遏之。大典先坐失州县，贬秩视事。是年四月以平贼逾期，再贬三秩。寻叙援剿及转漕功，尽复其秩。十三年，河南贼大入湖广，大典遣将救援，屡有功，进左侍郎。明年六月命大典总督江北及河南、湖广军务，仍镇凤阳，专办流贼，而以可法代督漕运。淮安南门外护城冈上踞最高之地，形家谓巽地高峰，为一郡风水所系。故明漕抚朱大典在其上建造龙光阁以壮文峰。自建阁后，科甲鼎盛，民物殷富。其门西向，与西北文峰塔相应。大典字未孩，金华人，振厉风纪，扶植士气。时中原扰乱，岁复大。发仓平粜，群赖以生。
崇祯十七年(1644)三月，崇祯皇帝吊死煤山，明朝灭亡。河南兵乱，福、周、潞、崇四王，各弃藩南奔到淮安，官船都停泊河下湖嘴。十一日，周藩王薨于舟中，路抚为买赵启申民舍治丧。十八日，福王命司房陶进喜向路抚借船，以潞王原借船与之。既又借寓湖嘴生员杜光绍花园。至四月初，诸藩均南去。福王后来在南京即位，建元弘光，是为南明。不久，南明小朝廷在风雨飘摇中也灭亡了。