秦朝统一天下，废除州的建置，实行郡县制。开始时天下共分三十六郡，后随版图扩大，陆续增至四十余郡。淮之北为东海、泗水、琅琊等郡，淮之南则属九江郡。每个郡又辖县若干。古人取地名，往往以所在山水的阴阳来称呼，山之南曰阳，水之南曰阴。我们这里在淮河之南，所以这里新建的县叫做淮阴县，属于九江郡的一个县。
秦汉时代的淮阴县的辖境，与后代的淮阴县有很大的不同。按照以淮水来分界的原则，应当包括淮河以南今清河区、清浦区、淮阴区一部分、楚州区全部，甚至还包括更南、更东边的一些地方，治所在今淮安市楚州区境。而今淮阴区在废黄河以北的部分，当不属于秦汉时代的淮阴县。
这是历史上淮安第一次有县级建置的记载，所以历史上的淮安人，往往在诗文或书画上署名时，喜欢在自己的名字前冠以“淮阴”二字。这是古人“信而好古”的风气。
春秋末年，公元首四百七十年，吴王夫差为了到中原去争霸，就开凿了一条邗沟。从扬州附近引来长江水，经过高邮湖、宝应湖、射阳湖，在淮安城北的末口(位于现在的礼字坝附近)，与淮河连接起来，便于南北水运交通。解放初期，曾在城北挖到两把宝剑。一把上刻着“干将”二字，一把上刻着“莫邪”二字。这种剑是名贵的武器，产于浙江的大泉，又称“龙泉剑”。淮安出土的这两把剑，可能就是吴王开挖邗沟时遗留下来的。
惰代的炀帝在邗沟的基础上，又开挖了京杭大运河，提高了淮安在南北交通中的地位。
汉因秦制，这儿仍为淮阴县。汉高祖五年(前202)，刘邦将齐王韩信徙封为楚王，以淮北为封地，兼有淮南地方，这儿也在他的封地范围之内。高祖六年(前201)，刘邦害怕韩信功高震主，用陈平之计，以游云梦为名，借故逮捕了韩信。不久因查无实据，打天下又离不开韩信，即降封韩信为淮阴侯。原楚王韩信的封地一分为二：淮河以南地方给了刘邦从兄刘贾，封为荆王。淮河以北地方给了刘邦同母少弟楚刘交(?—179)，封为楚王。高祖十一年(前196)正月，吕氏诱杀韩信于长乐宫钟室，淮阴县便都为荆王所得。七月，淮南王造反，东击荆国，刘贾被杀死。刘邦将荆国改为吴国，封他哥哥的儿子刘濞为吴王。淮河以南地方，包括淮安在内原荆国的地方，都成为吴王的封地。
楚元王的国都在彭城，但不知从什么时候起，产生一种说法，楚元王曾在过淮安，至今上坂街还有个楚元王庙，是楚州区县级文物保护单位。并传说刘交死后就葬在淮安，他的墓叫做交陵，淮安人讹为茭陵，在今楚州区茭陵乡政府所在地。
汉景帝前三年(前154)，发生了“吴、楚七国之乱”。叛乱平定以后，吴、楚这两个王国被除，其地为普通郡县。
汉武帝元狩6年(前117)，将淮阴县的地方分割出一块，建立了一个新县—射阳县，大约是因为境内有一条射水，新建之县城在射水之北(阳)的缘故。例如《汉书》卷28上，应劭注解射阳时就说，“在射水之阳。”另外，境内有一射阳湖，大概也是定名射阳的原因之一。周总理有一篇回忆儿时在淮安见闻的文章，即名《射阳忆旧》；吴承恩自号“射阳居士”，廉布自号”射泽老农”，均与此有关。
同年，这里新置临淮郡，淮河南北29个县全归它管辖，其中包括淮阴县和射阳县。临淮郡治所在盱眙。当年的盱眙城在今盱眙西约80里地方。
秦汉时期，淮安出了文武两个名人。一是名将韩信(?—前196)、是兴汉三杰之一。今淮安老城内有多处关于韩信的遗迹，如胯下桥、汉韩侯祠、漂母祠等，均为市级文物保护单位。还有个辞赋大家枚乘(前220—前140)，今萧湖至河下，有个枚亭和枚里街就是纪念他的。枚亭也是市级文物保护单位。韩信的事迹宣传较广，知道的人比较多，枚乘枚皋父子事迹一般人不太清楚。枚乘，汉初文学家。字叔。从小酷爱文学，以善写汉赋而知名。先在广陵吴王刘濞宫中当文学侍从，得知吴王欲谋反，上书劝阻，不从，便离去。投奔梁孝王刘武，颇受尊重。吴亡，景帝知其名，任命他为弘农郡都尉。他只爱文学，不愿为官，“以病去官”。复至梁国，与梁孝王的门客庄忌、邹阳等交游，作赋论文。梁孝王死后，宾客星散，枚乘便回淮阴。武帝即位后，钦慕他的文名，立即请他赴京城长安。枚乘“安车蒲轮”上路，因年老体衰，死于道中。著有汉赋9篇，文2篇，《七发》是其代表作。全赋假说有一楚国太子有病，吴客往见，与之对话。一共七段，首段指出太子的病根是安逸懒惰、腐化享乐，非一般药物所能治愈，必须以“要言妙道”劝化方能奏效。接着叙说音乐、饮食、车马、游宴、田猎、观涛等六事以启发之。于是，太子病情渐轻，喜悦之情渐生。最后，吴客要为之引见方士，论天下之精微。太子据几而起，畅然地出了一身冷汗，病情霍然而愈。该赋主旨是“戒膏粱子弟，对沈缅酒食者作了讽刺劝戒，是治骄奢淫逸者的良方。在艺术手法上，上承楚辞铺陈会述的传统，下开一代文体汉赋的基础。在文学史上极有影响，仿作很多，如张衡的《七辨》，曹植的《七启》等，被后人称之为“七体”。枚乘有庶子枚皋，亦为有名的汉赋作家。他17岁被梁共王召为郎，后到长安，武帝知为枚乘之子，立即召见，拜为郎。他文思敏捷，能倚马成文。《汉书》记载，他作有汉赋120篇。南宋淳熙十三年(1186)钱之望、吴莘修的《楚州图经》序中说：“枚乘之文，韩信之武，必有闻风而兴起者”。宋王象之《舆地纪胜》卷39亦转引了此条记载。
王莽时大改天下地名，淮阴县被改为嘉信，射阳县被改为监淮亭，涟水县(当时名淮浦)被改为淮敬，盱眙被改为武匡。这个时间不长，王莽灭亡后，立即又恢复了原名。
东汉建立后，复置州级行政区划，州下再辖郡县。汉明帝永平十五年(72壬申)，撤销了临淮郡，原属下邳的淮阴县仍归下邳，后建的射阳县则属广陵郡(当时广陵郡西至六合，北至淮，共11城，83907户，410190人)。