泗阳有5000多年的文明史，2233年的建县史。境内已发现龙山文化，青莲岗文化和汉代遗
泗阳出土的“天下第一弩”及其他珍贵文物址多处。泗阳为古泗水王国都城所在地。因境内多次出土了大量的古泗水国王珍贵文物，而引起海内外广泛关注。其中，出土的“弩机”为南京博物院镇院之宝之一，有“天下第一弩”之称。
公元1194年，黄河在阳武决口，泗阳大地广袤灾难，其文化古迹也大量淹没破坏。但是泗阳仍是全国多古迹、多文物的县份之一。据不完全统计，境内有新石器时代遗址2处，商周遗址4处，大型汉遗址9处，汉代墓葬7处，宋明清代墓葬多处。此外，还有新民主主义革命时期留下的革命纪念地4处。
泗阳历史悠久，变制纷繁，建制始于周而定于秦，从西周建厹犹国开始，至今已三千余年。
秦朝（公元前221年）设置凌县，属东海郡；西汉改称厹犹。
汉武帝元鼎元年（公元前116年）建泗阳县；元鼎四年（公元前113年）在泗阳、凌县等地设置泗水国，国都设在凌城（今众兴镇凌城村）。汉后战乱频仍，泗阳建置名称多变，三国时期称魏阳，晋置宿豫。
唐改宿迁，金置淮滨县；105年后改称泗阳县。
元朝（1277年）改称桃源县，沿用637年，有“夭桃千顷、翠柳万行”之美景；元朝至元十四年（1277年）改称桃源县，至明清相沿七百余年。
明属南直隶，清顺治二年（1645年）改明南直隶为江南省，属淮安府。
康熙六年（1667年）改属江苏省，为淮安府桃源县。
民国三年（1914年），因与国民党元老宋教仁故乡湖南省桃源县名相重，复改称泗阳县，属江苏省淮扬道；国民政府成立，废道，直辖于江苏省政府。县境东界淮阴，南临洪泽湖，西临宿迁及安徽省之泗县，北接沭阳；民国二十八年（1939年）春，日军陷泗，县城被毁。民国二十九年（1940年），泗阳县抗日民主政权建立。为适应战争形势，泗阳与邻县部分地区分设泗沭、淮泗、泗阳、运河特区4个县级民主政权。民国三十三年（1944年）运河特区撤，民国三十七年（1948年）裁淮泗入泗阳，民国三十八年（1949年）五月泗沭与泗阳合，基本恢复原泗阳建置，县政府设于众兴镇，隶属淮阴专区（今淮安市）。

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