泌阳早在旧石器时代就已有人类定居。从当地已发掘的8处古文化遗址当中，有3处属于旧石器时代，5处属于新石器时代。泌阳当地的历史文化属于龙山文化，是河南省的省级文物保护重点。

在春秋战国时期，当地曾为吴国及楚国的疆域。除了有楚国的城门遗址和楚长城遗址以外，还有吴王的陵墓。

西汉设比阳县，比也作沘，是泌河的原名。比阳县治即今泌阳县城。高后八年（前180年）夏，特大水。建昭五年（前34年），南阳太守召信臣督民工建成马仁陂（今华山水库旧址），“灌田万余顷民得其利”。新莽地皇三年（公元22年），境内大旱，饥荒，“民死十之七八”。更始元年（23年），更始帝诏舞阴降，为舞阴大户李氏拒绝．更始帝柱天将军李宝往劝，李氏提出：“必得宛之赵熹则降”。刘玄复遣熹去舞阴，李氏遂降。是年，更始帝封李轶为舞阴王，王匡为比阳王。

年）九月，南阳春陵（今湖北）地震，波及比阳，阴，房舍倒塌，人畜有伤亡。永寿元年（155年）夏，特大洪水建安二年（197年）正月，曹操与张绣战于宛（今南阳市），曹败退舞阴，张引兵追至被曹击败。十一月，张与荆州刘表联合，攻夺舞阴，曹亲率士卒复战败张、刘联军。三国魏黄初四年（223年）春，比阳、舞阴大疫，死者甚多。景初元年（237年）九月，霪雨，伤禾稼。

齐建武四年（497年），北魏大举南攻，齐派军主鲍举率众助西汝南、北义阳两郡，太守黄瑶起抗拒魏兵。次年春，齐军全军覆没，鲍举逃跑，黄瑶起被俘。自此舞阴归北魏。

隋
开皇三年（583年），废舞阴郡为县。开皇五年（585年），改淮州为显州。开皇十八年（598年），废江夏郡、县，更名为慈丘县。大业三年（607年），舞阴更名为显冈。改显州为淮安郡，下辖比阳、显冈、慈丘、真昌（今社旗陌陂一带）、平氏、桐柏六县。[3]唐
武德四年（621年），改淮安郡复为显州，置总管，领显、北澧、纯三州。武德九年（626年），废唐州（治今湖北枣阳唐县镇）入显州。贞观元年（627年），废显冈，并入比阳。贞观九年（635年），改显州为唐州。武则天长寿二年（693年），象河关建清真寺。开元十年（722年），迁徙河曲六州胡人万余至唐州落户。同年夏，大水。天宝元年（742年），再改唐州为淮安郡。乾元二年（759年），复改淮安郡为唐州，隶山南东道，辖比阳，慈丘，平氏、桐柏、湖阳、泌阳（今唐河）、方城七县。贞元十五年（799年）三月，彰义军节度使吴少诚叛唐，并攻陷唐州，唐州守将张嘉瑜战死。元和十年（815年），蔡州（今汝南）吴元济袭唐州东界，唐派山南东道节度使严绶率兵十万进讨。次年二月，被吴元济击败于慈丘，严绶退保唐州。元和十二年（817年），唐命李愬为唐、随、邓节度使，驻节唐州。经周密部署，于是年冬雪夜袭蔡州，生擒吴元济，平息了叛乱。中和三年（883年），黄巢义军在马谷田、高邑一带活动。光化元年（898年），朱温陷唐州。天祐三年（906年），六月移唐州治泌阳（今唐河），更名泌州，比阳以县属之。
五代
后周显德三年二月（956年），废慈丘入比阳。
宋
景德四年（1007年）夏，大水。治平元年（1064年）春旱，夏大水。绍兴六年（1136年），宋与金战于牛蹄（今板桥水库库区内），金军大败。绍兴十一年（1141年），宋割唐州予金，比阳属之。
金
太和五年（1205年），宋兵袭比阳，杀比阳副巡检阿里恩腾嘉努。十月，再袭比阳，杀其军事判官萨都。正大八年（1231年）一月，蒙古军拖雷部以少数游骑雪夜袭陷比阳。
元
蒙古至元三年（1266年），改比阳县为毗阳镇，设巡检司，隶唐州。天历二年（1329年），特大旱，大饥。人死者以万计。
明
洪武十四年（1381年），毗阳镇复置县，以明初唐县之旧名——“泌阳”移此更名为泌阳县，属南阳府。弘治五年（1492年）冬，大雪，深数尺，人有死于饥荒者。正德元年（1506年），明廷将唐、泌129顷地赐予徽王府（府第在今禹州市）。正德三年（1508年）五月至次年正月不雨，夏酷暑，人有热死者。
崇祯八年（1635年）十二月二十六日，农民起义军首领李自成率部首次到达泌阳，沿途农民纷纷参加。
崇祯九年（1636年）春．境内大疫，粮价昂贵，民死甚多，田地荒芜。
崇祯十一年（1638年），李白成率众与南阳总兵左良玉激战于泌阳城南关家岭，互有伤亡。义军离去，左军割两军战死士卒和百姓头颅数千，佯示胜利，人城后大掠而去。
崇祯十二年（1639年），大旱，泌水竭，塘龟裂，蝗灾重，秋绝收。人大饥。
崇祯十三年（1640年）特大旱，五谷绝收，野无青草，人以树皮充饥，有人吃人者，死亡甚多。
崇祯十四年（1641年）五月初六日，农民义军首领张献忠率部乘雨夜克泌阳县城，杀死知县姚昌祚、主簿熊天伦。南阳总兵左良玉闻讯急驰泌阳“进剿”，义军离去。
崇帧十五年（1642年）十二月二十三日，李自成农民起义军再克泌阳县城，击毙知县王世昌、主簿金国柱。建立农民政权，委康畀为泌阳县令。
崇祯十六年（1643年）夏，农民起义军李自成部委石维瀚为泌阳县令。同年九月，义军在泌阳建立的政权被颠覆，石维瀚遇害。
崇祯十七年（1644年）春，农民义军“过天星”惠登相和李好率部再克泌阳县城，捕杀官吏，焚烧官府，为石维瀚等人复仇。
是年，泌阳县共5．8万余人，因天灾战乱逃亡4万余人。
清
顺治五年（1648年）六月—一日，高邑下冰雹，其大如卵。继而大雨连绵，田禾淹没，房舍倒塌。泌阳河溢至县城南门，城墙淋倒72丈。
顺治九年（1652年）二月，确山泌水竭，人大饥。十二月雨雪连旬，深数尺，牲畜多死，人有冻死者。
康熙六十一年（1722）夏，马仁陂决口，南阳知府沈渊召民在已废的马仁陂内垦荒。
乾隆五十年（1785），大旱。
嘉庆元年（1796）十月，湖北白莲教起义军进入泌阳境，沿途民众纷纷参加。
嘉庆二年（1797）三月十日夜，白莲教义军首领王聪儿（亦称齐寡妇）率数千人经回龙寺，竹沟进入沙河店镇。十一日与团练激战一昼夜，击毙团练头目10余人。乡勇数百人。
嘉庆十八年（1813年）夏、秋大旱，秋稼颗粒未收，十二月地震。
嘉庆十九年（1814年）春，大饥，瘟疫蔓延。夏大旱，秋稼绝收。十一月大雪，人饥冻死者甚多。
道光八年（1828年）六月，大雨，泌阳河泛滥至县城南门，园圃多毁，房塌无数。十七日午后大风，雷电震死村民二人，牛一头，拔树数十株。高邑镇外一古树，亦被大风拔起至数十丈远。
道光十二年（1832年）六至七月大雨，平地水深数尺，房舍多坍塌，秋禾无收。八月又大雨连旬，泌水、沙河等主要河流沿岸有84个村庄被淹，板桥东关刘集全被冲毁。道光二十二年（1842年）九月一日，泌阳捻党邓韩玉等百余人入湖北枣阳活动，被该县兵捕获30多名，解送河南惩办。十月初五日，泌阳人徐应青联合捻党抢盐被通缉亦进入枣阳一带活动。
咸丰二年（1852年）二月十一日，角子山捻党首领乔建德被官府捕杀。咸丰六年（1856年）六月，豫捻党首领萧况、李太春、陈太安等五支，联合在泌阳角子山起义，与清军激战于牛角岭、马岭，大败清军。自此，声势日壮，扩大至万人以上。清廷命河南巡抚英桂四路围剿，义军分三路迎击，转战10余州县，攻下泌阳，杀泌阳团守郝恒太，大败泌阳知县邓国梁军队，粉碎了围剿，最后胜利返回角子山。
同治元年（1862年）六、七月间，太平军三路会师中原，两次经过泌阳，与境内捻军互相声援。
同治七年（1868年）闰四月，角子山捻军张十一、李振基、花得春等聚众数百人活动，遭清总兵崔廷桂“围剿”，终因寡不敌众，被捕杀害，捻军活动被镇压下去。
光绪四年（1878年），天主教始传人泌阳。光绪二十六年（1900年），义和拳（后改称义和团）传人泌阳，农民纷纷参加学拳术，练枪法，秘密串连，反对外国天主教传教士和教徒。光绪二十七年（1901年），基督教英国牧师孔好义到泌阳传教。光绪二十七年五月，泌阳、唐河、桐柏农民数千人秘密组织“齐心会”，抗税捐、反压迫。光绪二十八年（1902年）二月，县人张云卿为反抗增加田赋充作“庚子赔款”，联合程店程意岐、唐河王集罗振杰等众万余人，焚教堂、杀教徒，围攻泌阳县城。清廷敕河南巡抚锡良派兵镇压，后张云卿、罗振杰、程意岐等被捕，不屈就义。是年，南阳、汝宁二府议定：在泌阳县沙河店设“南、汝分府”衙门，负责泌，确、遂、舞4县边境民事诉讼、缉捕等。
宣统二年（1910年）九月，省咨议局成立，泌阳县绅吴銮轸当选为省咨议局议员。宣统三年（1911年）春，泌阳县商会成立。是年，县建团防营，吕勋为团防营管带。

第10纵队于1947年12月6日从河南个阳以南地区越过平汉铁路，向桐柏地区开进，创建根据地。13日，第10纵队于湖北应山以北浆溪店改编为桐柏军区。军区领导人徐子荣任第一政治委员（未到职）外，其余由第10纵队领导人兼任。下辖第28旅和由第29旅、第30旅组成的第1、第2、第3军分区。14日，各部队向指定区展开，相继解放了桐柏、枣阳、泌阳、唐河、新野等城。建国后。初属南阳专区，1965年改归驻马店专区，1969年属驻马店地区，2000年6月8日起属驻马店市。