吴店集镇位于枣阳南部，多水田，使水牛。北与南城、环城为邻，东和兴隆、王城镇交界，南跟平林镇接壤，西和熊集镇相连。
吴店地理环境一面依山，三面傍水。据传，西汉末年，有一吴姓人家在此设店。这里山水相依，水陆交通方便，又是东汉光武帝刘秀的家乡，南来北往的客商甚多，生意兴旺发达，逐渐形成了集镇，人们就以最早在此设店的吴姓取名“吴家店”，后简称吴店。西汉时属舂陵县辖。东汉世祖改舂陵为章陵，吴店属章陵县辖。三国魏二年改章陵县为安昌县，吴店又属安昌县。隋初又改属重新设置的舂陵县。唐、宋属枣阳县。明属宜城县。清以后均隶属于枣阳县。1947年冬解放后，吴店属随枣县。1949年改归枣阳县，历为区、公社、镇人民政府驻地。2001年清潭撤镇并入吴店镇辖。
据民间传说，早年吴店镇内是“抬头三座庙，起步两座桥。”集市贸易为农历双日，其物质交流频繁，素有“买不空的吴家店”之说。著名的滚河和白水寺风景区就分别紧依于吴店集镇的东、北、西三侧。福银高速镇北而过，并设有出入口。